Prinsip baru pengobatan kanker, telah menerima Hadiah Nobel pada 2018
Pembentukan / / December 19, 2019
Setelah Komite Nobel selama dua tahun berturut-turut disajikan dalam Fisiologi atau Kedokteran Prize untuk murni penelitian fundamental, kali ini ia akhirnya tinggal sampai dengan harapan dan diberikan hadiah untuk imunoterapi kanker. Hadiah akan berbagi imunologi Amerika James Ellison dan timpalannya dari Jepang Tasuku Honjo. Memilih Komite terkejut tidak ada - setidaknya, nama James Ellison beberapa tahun terakhir secara konsisten jatuh ke dalam "daftar singkat" nominasi menurut wartawan.
Pada tahun 2016 Badan Clarivate Analytics, yang merupakan perkiraan berdasarkan mengutip ulama, termasuk ke daftar calon pemenang. Ellison pengembangan Honjo dan menyebabkan munculnya sebuah prinsip baru pengobatan tumor ganas, berdasarkan pada kemampuan sistem kekebalan tubuh kita sendiri untuk mengenali dan menghancurkan sel-sel kanker.
rem kekebalan
sel-sel kekebalan pekerjaan, dalam hal ini - T-limfosit di ambang antara "nedosledit" dan "melampaui batas". Untuk menjaga keseimbangan dan mencegah penyakit autoimun ketika sel-sel mulai keliru menyerang sel-sel normal, limfosit memiliki "gas" dan "rem". protein reseptor ini pada permukaan sel, pengikatan yang molekul tertentu atau ligan mengaktivasi atau menghambat aktivitas sistem kekebalan tubuh untuk menghancurkan potensi "musuh".
Secara kolektif, regulator ini disebut titik kontrol kekebalan tubuhAtau "Checkpoint". Dalam setiap kelompok "pos pemeriksaan" (stimulan dan kekebalan inhibitor) mencakup lebih dari selusin molekul, tetapi di sini kita akan melihat dua dari mereka - CTLA-4 dan PD-1. Kedua molekul ini adalah "rem" dari sistem kekebalan tubuh.
Sel T sitotoksik menerima informasi tentang apa yang mereka butuhkan untuk memperhatikan, dari antigen-presentasi sel-sel yang "show" limfosit fragmen protein asing. Untuk mengaktifkan limfosit sel tumor, sel antigen-presenting harus menghubungi tidak hanya dengan reseptor sel T, tetapi dengan co-stimulasi reseptor CD-28. Dalam CD-28 adalah "kejahatan saudara kembar» CTLA-4, yang berinteraksi dengan penanda yang sama seperti CD-28, namun, sebaliknya, yang berlebihan respon imun - yaitu, proliferasi sel T dan produksi molekul sinyal yang bertanggung jawab untuk pelaksanaan kekebalan respon. Jika "switch off» CTLA-4, di CD-28 tidak akan kompetitif dan akan ada aktivasi sistem kekebalan tubuh.
Gagasan bahwa CTLA-4 bertindak "rem" imunitas, milik, termasuk Ellison. Pada tahun 1994, para anggota laboratorium di University of California di Berkeley melakukan reseptor ini dalam mencari obat terhadap penyakit autoimun. Namun, Ellison memiliki gagasan lain: bukannya memperkuat CTLA-4, ia mengusulkan untuk memblokir menggunakan antibodi spesifik, dan dengan demikian mengaktifkan kekebalan anti-tumor pada tikus karsinoma. beban yang sesuai - antibodi administrasi menghambat pertumbuhan tumor pada tikus. Selain itu, tikus sembuh mengembangkan kekebalan terhadap jenis kanker - reintroduksi sel-sel ganas tidak menyebabkan pembentukan tumor. Artikel yang diterbitkan dengan hasil percobaanPeningkatan antitumor Imunitas oleh CTLA-4 Blokade Ilmu pada tahun 1996.
pengobatan antibodi terhadap CTLA-4 menghambat pertumbuhan tumor pada tikus. Perubahan ukuran tumor pada hewan kontrol disuntik dengan tidak relevan dengan antibodi reseptor ditandai dengan lingkaran putih. kelompok eksperimen diberikan antibodi terapi bersamaan dengan sel-sel tumor (lingkaran hitam) atau pada hari ketujuh setelah injeksi sel-sel tumor (kotak putih).
Percobaan ini dan yang sejenis di CTLA-4 blokade menyebabkan minat dalam industri, dan beberapa tahun kemudian pendekatan telah diuji pada manusia. Pada tahun 2011, oleh Food and Drug Administration AS menyetujui pertama medis terapi obat yang bertujuan untuk melanoma ganas dengan menghambat kekebalan "pos pemeriksaan" - ipilimumabSejarah Persetujuan Yervoy (A monoklonal antibodi yang mengikat ke reseptor dan memberikan beroperasi). Selama ini obat hanya disetujui, bekerja dengan CTLA-4.
Untuk pekerjaan ini, Ellison adalah diberikan berbagai penghargaan - di antara mereka, dan Lasker Award, yang paling bergengsi, setelah Nobel di bidang kedokteran, dan Yayasan Nasional untuk Penelitian Kanker Award, dan penghargaan dari berbagai perusahaan farmasi. Kita dapat mengatakan bahwa Allison dari 2011 tahun menerima beberapa penghargaan, sehingga seri ini lebih Nobel cukup alami.
Kedua "lengan" imunitas - PD-1 - datang ke klinik kemudian, meskipun ada dibuka beberapa tahun sebelumnya. Kelebihan ini milik karyawan Universitas Kyoto di Jepang Tasuku Honjo. Dia dan rekan-rekannya mengidentifikasiekspresi diinduksi dari PD-1, anggota novel gen immunoglobulin superfamili, setelah kematian sel terprogram PD-1 gen, menemukan bahwa protein yang sesuai milik immunoglobulin superfamili, dan telah menunjukkan bahwa itu entah bagaimana terkait dengan kematian sel dalam model sel tumor.
Fakta bahwa PD-1 bertindak sebagai regulator negatif imunitas, adalah setKeterlibatan dari Pd-1 imunoinhibitor Receptor oleh Memimpin Novel B7 Anggota Keluarga Peraturan negatif dari Limfosit Aktivasi pada tahun 2000 saja. Selanjutnya, dalam karya ini ditemukan pasangan (ligan) PD-1 - protein yang juga bernama, PD-L1 (ligan dari PD-1). Telah ditemukan bahwa sel-sel kanker sering menghasilkan banyak protein PD-L1 pada permukaannya. Gagasan bahwa memblokir kedua PD-1 dan PD-L1 dapat menyebabkan aktivasi antitumor kekebalan pada tikus dikonfirmasi di publikasispread PD-1 blokade menghambat hematogen dari sel-sel tumor buruk imunogenik oleh perekrutan ditingkatkan sel T efektor 2005.
Sudah pada tahun 2006 diluncurkan uji klinis pertama pada manusia, nivolumab Namun, pertama anti-PD-1 obat telah disetujuiSejarah Persetujuan Opdivo untuk pengobatan kanker hanya pada tahun 2014. Pada saat yang sama telah disetujui dan obat kedua - pembrolizumabSejarah Persetujuan Keytruda oleh perusahaan Merck. Di antara jenis kanker dikompensasi dengan efek anti-PD-1 antibodi, - kemajuan melanoma, kanker paru-paru bukan sel kecil, karsinoma sel ginjal, limfoma Hodgkin, dan lain-lain.
Mekanisme kerja inhibitor dari PD-1 dan PD-L1. T sel memiliki pada permukaannya reseptor sel T (TCR) dan PD-1 reseptor, melalui mana limfosit berinteraksi dengan kedua sel antigen-presenting (APC), dan dengan sel kanker, yang memiliki protein PD-L1. Antibodi yang menghalangi kedua PD-1 dan PD-L1, tidak memberikan sel kanker "memperlambat" respon kekebalan terhadap itu.
Apa yang telah berubah dalam pengobatan kanker
Sampai saat ini, terapi kanker didasarkan pada tiga prinsip utama - operasi, iradiasi tumor dengan radiasi dan antikanker kemoterapi, di mana tujuannya adalah relatif non-spesifik, dengan beberapa pengecualian, rusaknya sel-sel tumor yang membelah dengan cepat dengan beracun zat.
Namun, pada awal abad XX, para ilmuwan menyadari bahwa sel-sel tumor - kekebalan yang sama sasaran, bakteri dan parasit, dan telah mengambil upaya pertama untuk tumor memperlakukan aktivasi kekebalan. Namun demikian, ide kekebalan anti-kanker pada beberapa titik menolak. Penemuan yang dibuat di laboratorium Ellison dan Honjo, radikal mengubah pandangan ini, dan terapi "Inhibitors pos pemeriksaan", terutama antibodi terhadap PD-1 dan PD-L1, sekarang di garis depan kedokteran.
"Dalam onkologi klinis adalah salah satu peristiwa terbesar dalam sejarah", - kata Deputi Direktur Jenderal Pusat Penelitian Nasional Pediatric Hematologi, Onkologi dan Imunologi bernama Dima Rogachev Mihail Maschan. "Kami hanya sekarang mulai menuai keuntungan yang membawa perkembangan jenis terapi. Sekarang terdaftar lima (sebenarnya enam. - Approx. Ed.), Kelompok ini obat, dan untuk mengembangkan ada puluhan, jika tidak ratusan molekul yang mengeksploitasi prinsip ini. "
Apa perbedaan antara obat ini dari metode yang lebih tradisional pengobatan? Seperti yang ditunjukkan oleh hasil pertama dari uji klinis pada pasien dengan bentuk agresif dari melanoma, terapi pertama yang disetujui "pos pemeriksaan inhibitor" meningkatTerpanjang tindak lanjut dari jumlah terbesar pasien melanoma diobati dengan menunjukkan ipilimumab beberapa bertahan hingga tahun sepuluh kelangsungan hidup dan setengah kali dibandingkan dengan kemoterapi standar. Selain itu, imunoterapi ditugaskan untuk pasien dalam kasus di mana kemoterapi standar tidak membantu atau sakit kembali. Misalnya, di antara jenis kanker yang pengobatan disetujui pembrolizumab - kanker paru-paru metastatik dan kepala berulang dan kanker leher. Banyak pasien dengan diagnosa seperti kemoterapi tidak membantu.
"Fakta bahwa pasien dengan tumor yang meluas, terutama melanoma, sekarang kombinasi ini inhibitor Checkpoint kelangsungan hidup jangka panjang, yaitu benar-benar menyembuhkan dapat dicapai dalam 30-40 persen kasus. Dalam tumor tertentu lainnya, juga, sangat jauh lebih baik hasil", - kata Mikhail Maschan. "Ini adalah awal dari jalan, tetapi kita tahu banyak jenis tumor - dan kanker paru-paru, dan melanoma, dan beberapa orang lain di mana terapi menunjukkan efektivitas, tetapi bahkan lebih - di mana ia hanya belajar, meneliti kombinasi dengan bentuk konvensional Terapi. Jumlah orang yang telah selamat puluhan ribu berkat diukur untuk terapi ini. "
bukan obat mujarab
Sayangnya, meskipun hasil yang menjanjikan, terapi "pos pemeriksaan inhibitor" tidak membantu semua orang. Sebagai contoh, sebuah protein PD-L1 diungkapkan oleh sel-sel kanker, tidak semua orang, karena imunoterapi ditujukan terhadap itu tidak akan berhasil jika tidak ada protein. Ada bukti bahwa jenis pengobatan yang terbaik untuk membantu pasien yang memiliki untuk satu atau alasan lain meningkatkan kemungkinan mutasi pada DNA, termasuk, di bawah pengaruh asap tembakau atau radiasi. Sebagai contoh, pembrolizumab telah disebutkan direkomendasikan sebagai terapi tidak dioperasikan atau metastasis tumor pada pasien dengan perbaikan DNA terganggu. Ini adalah acara pertama dalam terapi kanker ketika obat ini dianjurkanobat kanker jaringan-independen mendapat persetujuan jalur cepat dari regulator AS untuk pengobatan tumor hanya didasarkan pada adanya mutasi tertentu, terlepas dari jenis tumor.
"Kanker - ratusan bahkan ribuan penyakit yang berbeda, dan masing-masing mekanisme sendiri dan jalur molekuler yang saat bekerja, dan tidak ada yang akan datang dengan obat yang efektif dalam semua jenis kanker di semua pasien. Tapi obat-obatan ini membantu dalam berbagai jenis tumor, karena mereka tidak beroperasi pada tingkat proses individu dalam sel tumor, dan pada tingkat sistem kekebalan tubuh, "- kata Maschan.
Selain itu, terapi ini bukan tanpa efek samping. Pertama-tama, itu adalah reaksi autoimun, karena obat penyebab aktivasi sistem kekebalan tubuh, "menghina anjing dengan rantai," Michael Maschan. Pengobatan "inhibitor pos pemeriksaan" dapat menyebabkan peradangan berbagai organ. Selain itu, obat-obatan bekerja dengan baik pada orang dewasa, tetapi tidak bekerja pada anak-anak. Akhirnya, pengobatan belum sangat, sangat mahal.
"Revolusi ini terutama menyentuh onkologi dewasa, studi ini di onkologi pediatrik bukan revolusi dilakukan, karena tumor anak-anak biologis dibangun berbeda, sistem kekebalan tubuh melihat mereka sangat buruk, - ia menjelaskan Maschan. - Di Rusia, secara resmi disetujui untuk digunakan tiga obat dalam kelompok ini. Tapi, sayangnya, harga satu kursus terapi cukup tinggi, itu diukur dalam puluhan ribu dolar per tahun. Namun, perusahaan biofarmasi Rusia bekerja untuk mengembangkan versi lokal dari obat ini, dan ada kemungkinan bahwa dalam waktu dekat mereka akan muncul di pasar pada harga yang lebih rendah. Saya berpikir bahwa ini dapat diharapkan dalam satu tahun -. Dua "
baca juga
- 15 tanda-tanda kanker yang tidak dapat diabaikan wanita →
- 35 alasan mengapa kita lebih beruntung dari orang tua kita →
- prosedur medis, bagian dari yang tidak melupakan →